Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm đột biến gen EGFR và mối liên quan với lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN THỊ LAN ANH NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM ĐỘT BIẾN GEN  VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI BIỂU MÔ TUYẾN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2017

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG HỌC VIỆN QUÂN Y NGUYỄN THỊ LAN ANH NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM ĐỘT BIẾN GEN  VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI BIỂU MÔ TUYẾN Chuyên ngành : NỘI HÔ HẤP Mã số : 62 72 01 44 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC  1. GS.TS. ĐỒNG KHẮC HƯNG 2. GS.TS. MAI TRỌNG KHOA HÀ NỘI - 2017

LỜI CAM ĐOAN Tôi Nguyễn Thị Lan Anh, nghiên cứu sinh Học viện Quân Y, chuyên ngành Nội hô hấp, xin cam đoan: 1. Đây luận án do tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của GS.TS Đồng Khắc Hưng và GS.TS Mai Trọng Khoa. 2. Công trình nghiên cứu này không trùng lặp với bất nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Tôi xin cam đoan các số liệu được sử dụng trong luận án này là trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu. Tôi hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.    

LỜI CẢM ƠN !"#$#%&'()*+,-).%/%01 2$'()*/'101'.3)456760.5 %)8 91:5!#5-*;#<%6=>05 ? !"@,9A#%0BC&-$-DE(F?F?GHID J(F?F?3#%I5K)4<JELM.5%)891 *N5!#5-*;#<%6=>051  !O")J:B@P&$EQ R +(F?F?     S  +(F?F?  .  ' D  +(F?F? 3 T$IUVK!'!!N6R%012$W )4X6)YZB50.5%)891:)[!%60 5? R ' ( )*6 [ B-\ )8LJY#  $W % . $0    BJE  /'101'.3 G&  0  (] #1/ '101'.3)4C->.5)891:)[!S 1? R +(F?F? ^JV6[B $0=# $(6MB1/'101'.3)4X6)Y.5%)8 915!S1? R '4).5V6[B$0=6,IC5._ :6 B101 '.3)4X6)Y!#5-* P % 6=>? !"#$#%&(F+(FF#5)HN )45!`)aa6;bB)[5Z?

!"#$#%&K!#505&-c)5.5)4 )aa6`b9C;bB5? !" $&)<]B.Bd)H16 e!)4 )0=X6)Y! #5 -*;#<% 6 5 *16? !"#$#%&09AXKf!#5)H e#Jc;b0).B[V5[B.Bd)H16->9@] .6X0).g h   

MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Lời cảm ơn Mục lục Danh mục chữ viết tắt trong luận án Danh mục các bảng Danh mục các biểu đồ Danh mục các hình ĐẶT VẤN ĐỀ ..................................................................................................1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ..........................................................3 1.1. Đặc điểm dịch tễ, yếu tố nguy cơ và cơ chế gây ung thư phổi ..........3 1.1.1. Đặc điểm dịch tễ ung thư phổi nguyên phát ...............................3 1.1.2. Tỷ lệ ung thư phổi biểu mô tuyến ..............................................3 1.1.3. Yếu tố nguy cơ và cơ chế bệnh sinh ung thư phổi .....................4 1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung thư phổi .........................6 1.2.1. Đặc điểm lâm sàng .....................................................................6 1.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng ...............................................................8 1.3. Các biến đổi về gen trong ung thư phổi biểu mô tuyến .......................14 1.3.1. Gen EGFR ................................................................................15 1.3.2. Gen KRAS ............................................................................... 15 1.3.3. Phức hợp gen ALK ...................................................................15 1.3.4. Gen HER2 ................................................................................16 1.3.5. Gen BRAF................................................................................ 16 1.3.6. Những biến đổi PIK3CA và PTEN ..........................................16 1.3.7. Gen ROS ..................................................................................17 1.3.8. Gen RET ...................................................................................17 1.4. Đột biến gen EGFR .........................................................................17

1.4.1. Cấu trúc và sự hoạt hóa của EGFR ..........................................17 1.4.2. Đột biến gen EGFR trong ung thư phổi ...................................20 1.4.3. Một số phương pháp phát hiện đột biến gen EGFR và biểu lộ protein EGFR. ..........................................................................22 1.4.4. Điều trị đích ung thư phổi biểu mô tuyến 24 1.4.5. Một số nghiên cứu về đột biến gen EGFR và mối liên quan đến lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến ...................................................................................26 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............32 2.1. Đối tượng nghiên cứu ......................................................................32 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân.......................................................32 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ...................................................................33 2.2. Nội dung nghiên cứu .......................................................................33 2.2.1. Đánh giá một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ..................33 2.2.2. Đặc điểm đột biến gen EGFR ..................................................34 2.2.3. Nghiên cứu sự liên quan giữa đột biến gen EGFR với một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng .........................................34 2.3. Phương pháp nghiên cứu .................................................................34 2.3.1. Cỡ mẫu .....................................................................................34 2.3.2. Phương pháp thu thập số liệu....................................................35 2.4. Thu thập và xử lý số liệu .................................................................46 2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ...................................................48 2.6. Sơ đồ nghiên cứu .............................................................................49 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ......................................................50 3.1. Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen EGFR ở bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến ........................................50 3.1.1. Đặc điểm lâm sàng ...................................................................50 3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng............................................................. 55 3.1.3. Tỷ lệ đột biến gen EGFR ở bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến ...................................................................................61

3.2. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR với ung thư phổi biểu mô tuyến ................................................................................................66 3.2.1. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR với đặc điểm lâm sàng ...66 3.2.2. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR với triệu chứng lâm sàng . 69 3.2.3. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR với triệu chứng cận lâm sàng ...................................................................................73 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN..............................................................................81 4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đột biến gen EGFR liên quan đến tính đáp ứng thuốc điều trị đích ở bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến ..................................................................................81 4.1.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân.................... 81 4.1.2. Đặc điểm đột biến gen EGFR ở bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến .........................................................................................89 4.2. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR với lâm sàng và cận lâm sàng. 98 4.2.1. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR với một số đặc điểm lâm sàng của BN ung thư phổi biểu mô tuyến ................................98 4.2.2. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR và các đặc điểm cận lâm sàng ở BN ung thư phổi biểu mô tuyến .................................105 KẾT LUẬN.................................................................................................. 111 KIẾN NGHỊ .................................................................................................113 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC

CÁC CHỮ VIẾT TẮT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ AKT : Akt murine Thymoma Viral oncogene homolog ATS : American Thoracic Society (Hội lồng ngực Hoa Kỳ) AJCC : American Joint Committee On Cancer (Ủy ban hợp tác của Hoa Kỳ về Ung thư) BN : Bệnh nhân CLVT : Chụp cắt lớp vi tính DNA : Deoxyribonucleic acid‡ EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì) EML4 : Echinoderm Microtubule-Associated Protein-Like 4 FGFR1 : Fibroblast Growth Factor-1(Thụ thể yếu tố phát triển nguyên bào sợi 1) IASLC : International Association for the Study of Lung Cancer (Hiệp hội quốc tế nghiên cứu về ung thư phổi) LPĐTĐ : Liệu pháp điều trị đích MBH : Mô bệnh học mRNA : Messenger Ribonucleic Acid (ARN thông tin) NST : Nhiễm sắc thể PCR : Polymerase Chain Reaction (Phản ứng khuếch đại chuỗi) PI3K : Phosphatidylinositol-3-kinases PTEN : Phosphatase and tensin homolog TCYTTG : Tổ chức Y tế Thế giới TKI : Tyrosine Kinase Inhibitor (Chất ức chế Tyrosine Kinase) TMN : T: tumor; M: metastasis; N - lymph node UICC : Union for International Cancer Control (Liên hiệp kiểm soát ung thư quốc tế)

DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang 1.1. Tóm tắt về tần suất bất thường ở các gen gây ung thư phổi biểu mô tuyến 14 1.2. Hiệu quả điều trị bước đầu của các thuốc EGFR TKI ................27 1.3. Mối liên quan giữa các loại ung thư phổi biểu mô tuyến với đột biến gen EGFR và CLVT phổi ....................................................30 2.1. Vị trí lấy mẫu bệnh phẩm ............................................................32 3.1. Đặc điểm về tiền sử hút thuốc .....................................................51 3.2. Mức độ hút thuốc theo bao-năm ..................................................52 3.3. Các triệu chứng lâm sàng ............................................................54 3.4. Các hình thái tổn thương trên phim chụp CLVT phổi ................56 3.5. Chỉ số maxSUV tại khối u nguyên phát và tổ chức di căn trên phim chụp PET/CT ......................................................................56 3.6. Đặc điểm di căn ..........................................................................57 3.7. Số lượng cơ quan di căn ..............................................................58 3.8. Phân loại giai đoạn bệnh theo phân loại TNM ............................58 3.9. Tỷ lệ biểu lộ protein EGFR trên màng tế bào .............................59 3.10. Đặc điểm về chất chỉ điểm khối u trong huyết thanh ..................61 3.11. Tỷ lệ bệnh nhân theo số lượng đột biến ......................................63 3.12. Tỷ lệ đột biến theo tính đáp ứng thuốc ........................................63 3.13. Tỷ lệ các loại đột biến trên exon 18 đến exon 21 của gen EGFR ...65 3.14. Liên quan đột biến gen EGFR với nhóm tuổi .............................66 3.15. Liên quan đột biến gen EGFR với giới tính ................................66 3.16. Liên quan đột biến gen với tiền sử hút thuốc ..............................67 3.17. Liên quan đột biến gen với số bao năm .......................................67 3.18. Mối liên quan giữa loại đột biến gen EGFR với tiền sử hút thuốc ...68 3.19. Mối liên quan giữa loại đột biến gen EGFR với số bao năm ......68 3.20. Phân tích mô hình logistic một số yếu tố (tuổi, giới, tiền sử hút thuốc) ảnh hưởng đến tình trạng đột biến gen EGFR .................69 3.21. Liên quan đột biến gen EGFR với thời gian phát hiện bệnh .......69