Tóm tắt Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu tác nhân, đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị viêm phổi ở trẻ em nhiễm HIV

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Các tổn thương dạng u ở phổi là những đám hoặc nốt mờ được phát hiện trên phim Xquang phổi hay trên phim cắt lớp vi tính (CLVT) lồng ngực. Có hơn 80 loại các tổn thương dạng u ở phổi, bản chất các tổn thương này có thể lành tính hoặc ung thư phế quản hoặc ung thư di căn từ nơi khác đến [1]. Ung thư phế quản là bệnh có tỉ lệ mắc và tử vong đứng hàng đầu trong các bệnh ung thư trên thế giới cũng như ở Việt Nam. Bệnh có tỉ lệ mắc cao ở cả hai giới [2]. Phẫu thuật là lựa chọn điều trị đầu tay cho những trường hợp giai đoạn sớm, bên cạnh đó, nhiều tổn thương lành tính ở phổi (như u mô thừa, u mỡ…) đôi khi không cần can thiệp. Do đó việc phát hiện và chẩn đoán sớm và chính xác rất quan trọng. Có nhiều phương pháp để chẩn đoán bản chất các khối u ở phổi: các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh như chụp CLVT, chụp cộng hưởng từ, chụp PET/CT…và các kỹ thuật xâm nhập chẩn đoán như nội soi phế quản (NSPQ), NSPQ siêu âm, nội soi lồng ngực, sinh thiết xuyên thành ngực (STXTN) dưới hướng dẫn của phim Xquang phổi, màn huỳnh quang, chụp CLVT, chụp CLVT huỳnh quang,…Trong đó chỉ các kỹ thuật xâm nhập mới có thể lấy được bệnh phẩm để cung cấp tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán bản chất khối u. Để chẩn đoán các tổn thương ở phổi, NSPQ và STXTN được sử dụng nhiều nhất. Nối soi phế quản giúp tiếp cận các khối u trung tâm, STXTN giúp tiếp cận các khối ngoại vi mà nội soi phế quản không tiếp cận được. Kỹ thuật STXTN được thực hiện từ cuối thế kỷ XIX, lúc đầu người ta sử dụng kim lớn sinh thiết dưới hướng dẫn của phim phổi hoặc chiếu Xquang. Kỹ thuật này cho hiệu quả thấp tỉ lệ tai biến cao. Sau đó kỹ thuật STXTN được phát triển dần đến nay, người ta sử dụng kim sinh thiết cắt dưới hướng

2 dẫn của chụp CLVT để lấy bệnh phẩm u phổi. Kỹ thuật cho phép lấy được bệnh phẩm mô bệnh mà tỉ lệ tai biến không quá cao [3]. Kỹ thuật STXTN dưới hướng dẫn của chụp CLVT giúp thầy thuốc lấy được bệnh phẩm các tổn thương ở sâu, kích thước nhỏ, vị trí nguy hiểm (như ở trung thất, sát tim và các mạch máu lớn) với độ an toàn, chính xác cao. Bên cạnh đó đo tỷ trọng trước sinh thiết, giúp thầy thuốc tránh được vùng hoại tử, hoặc vùng phổi xẹp, nên hiệu quả sinh thiết được cải thiện. Việc chụp kiểm tra ngay sau sinh thiết giúp phát hiện và xử trí ngay các tai biến nếu có. Ở nước ta kỹ thuật sinh thiết hút kim nhỏ được thực hiện từ những năm đầu thập kỷ 80 [4], STXTN bằng kim Tru-cut dựa trên Xquang phổi thẳng nghiêng từ những năm 1990 [5]. Năm 2001 Tạ Bá Thắng có báo cáo về sinh thiết phổi hút xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của CLVT [6]. Trung tâm Hô hấp bệnh viện Bạch Mai đã tiến hành STXTN dưới hướng dẫn của chụp CLVT bằng kim Tru-cut từ năm 2002. Đến nay kỹ thuật này đã được triển khai ở nhiều bệnh viện trên cả nước. Tuy nhiên chưa có nghiên cứu sâu kiểm chứng kết quả sinh thiết. Chính vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm mục tiêu sau: 1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng các tổn thương dạng u ở phổi. 2. Nghiên cứu giá trị chẩn đoán của kỹ thuật STXTN cắt bằng kim Tru-cut dưới hướng dẫn của chụp CLVT 3. Phân loại giai đoạn TNM theo phân loại của UICC/AJCC năm 2009 và típ mô bệnh học theo tiêu chuẩn của WHO 2004 ở bệnh nhân ung thư phổi trước và sau mổ.

3 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về các tổn thương dạng u ở phổi 1.1.1. Các loại tổn thương dạng u ở phổi Các tổn thương dạng u ở phổi luôn được các nhà lâm sàng quan tâm. Các tổn thương dạng u có thể xếp loại là nốt hay khối tùy theo kích thước của tổn thương. Nốt đơn độc ở phổi là những tổn thương đơn độc có đường kính nhỏ hơn 3cm được bao bọc xung quanh bởi nhu mô phổi lành không có xẹp phổi hay hạch to. Những tổn thương có kích thước lớn hơn được gọi là các khối ở phổi. Những khối ở phổi có nguy cơ ác tính cao cần tích cực chẩn đoán bản chất tổn thương và xem xét khả năng phẫu thuật [1]. Các nốt đơn độc ở phổi thường không có triệu chứng, vô tình phát hiện ra nhờ các lý do khác. Một số ít trường hợp có triệu chứng tại chỗ (ho hoặc ho máu), hay có các triệu chứng toàn thân (mệt mỏi, gầy sút cân). Bản chất các nốt đơn độc ở phổi rất khác nhau, có thể lành tính hoặc ác tính. Với các tổn thương lành tính gặp đến 80% là các u hạt do nhiễm trùng, 10% u mỡ và 10% còn lại là các tổn thương hiếm khác như u hạt không do nhiễm trùng và các u lành tính khác. Ở bệnh nhân dưới 35 tuổi, các nốt đơn độc phần lớn lành tính. Nguy cơ mắc ung thư tăng dần cho đến tuổi 65. Ở tuổi 65 hơn 2/3 các trường hợp nốt đơn độc ở phổi có nguy cơ ác tính. Hầu hết các trường hợp ác tính là ung thư phế quản nguyên phát. Khoảng 30% còn lại do các di căn ung thư biểu mô tuyến từ các cơ quan khác ngoài phổi như vú, tuyến tiền liệt, đại tràng…[7], [8]. Mặc dù việc chẩn đoán xác định đòi hỏi phải có kết quả giải phẫu bệnh, nhưng tiền sử bệnh cũng rất hữu ích giúp cho nhà lâm sàng định hướng khả

4 năng ung thư. Trong số rất nhiều các yếu tố nguy cơ thì các yếu tố về tuổi, tiền sử hút thuốc, ho máu, kích thước và tính chất bờ tổn thương trên phim chụp CLVT và tiền sử mắc các bệnh ác tính là những yếu tố rất quan trọng, bên cạnh đó phải kể đến tiền sử tiếp xúc với các chất gây ung thư, hay sống ở những vùng dịch tễ có nhiễm nấm phổi và tiền sử mắc các bệnh phổi khác trước đó [9]. 1.1.2. Triệu chứng lâm sàng các khối u lành tính ở phổi Các khối u lành tính ở phổi hay gặp ở người trẻ tuổi không hút thuốc, bao gồm các u hạt nhiễm trùng hoặc không nhiễm trùng, u hamartoma, u mạch và hiếm hơn là u hỗn hợp. Các khối u lành tính ở phổi chiếm từ 2-5% các khối u nguyên phát ở phổi. Nhìn chung nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh các khối u lành tính ở phổi còn chưa được biết nhiều [10], [11]. Hamartoma là loại u lành tính hay gặp nhất. Đây là khối u mà thành phần bao gồm sụn, tổ chức xơ và mỡ. Trong một nghiên cứu về nốt đơn độc ở phổi từ năm 1974, người ta thấy 193/3802 (5%) các nốt đơn độc ở phổi là u hamartoma. Trong một nghiên cứu trên 215 u hamartoma được phẫu thuật ở Mayo Clinic người ta thấy tuổi bệnh nhân khoảng 70, tỉ lệ nam/nữ ngang nhau. Kích thước trung bình khối u là 1,5cm, một số trường hợp có kích thước tới 6cm. Hầu hết các trường hợp u hamartoma không có triệu chứng lâm sàng (97%), 17% thấy u phát triển chậm qua theo dõi trên phim phổi định kỳ. Trên phim chụp các khối u hamartoma thấy có hình ảnh canxi hóa như bỏng ngô. Qua chụp CLVT ngực có thể chẩn đoán được 50% các trường hợp u hamartoma. U hạt nhiễm trùng chiếm tới 90% các u lành tính ở phổi. Các khối u này phát triển trên nền sự tổ chức hóa các ổ nhiễm trùng ở phổi. Nguyên nhân nhiễm trùng tùy thuộc vào từng vùng địa lý. Các nguyên nhân thường gặp nhất là nấm histoplasmosis, coccidioidomycosis và lao. Các loại ít gặp khác gồm kén sán chó, giun đầu gai và các ký sinh trùng khác. Các u hạt

5 không do nhiễm trùng hay gặp ở bệnh nhân có bệnh hệ thống như sarcoidose, viêm khớp dạng thấp, bệnh u hạt Wegener. Các loại khối u hỗn hợp có biểu hiện nốt đơn độc ở phổi gồm: áp xe phổi, viêm phổi hình cầu, viêm rãnh liên thùy có hình ảnh giả u, ổ máu tụ sau chấn thương hoặc phẫu thuật, các u xơ là hậu quả sau quá trình viêm và nhiễm trùng. Các loại u hiếm gặp hơn là silicosis, kén phế quản, amyloidose, dị dạng mạch [1]. Với các khối u lành tính ở phổi, biểu hiện lâm sàng phụ thuộc vào vị trí khối u. Các khối u trong lòng khí phế quản, các khối u ở nhu mô phổi có các triệu chứng lâm sàng và hình ảnh Xquang khác nhau. Khối u trong lòng khí quản có thể không có triệu chứng hoặc có thể có triệu chứng giống như hen, bệnh nhân có ho, thở khò khè, khó thở, ho máu. Với các trường hợp này cần xem kỹ hình ảnh khí quản trên phim phổi có thể phát hiện được khối u, cần khẳng định lại bằng chụp CLVT lồng ngực. Các trường hợp u trong lòng khí quản cần được soi phế quản chẩn đoán, qua đó có thể can thiệp điều trị bằng sinh thiết hoặc đốt laser. Tuy nhiên hầu hết các trường hợp cần phẫu thuật cắt bỏ [12]. Khối u trong lòng phế quản cũng thường có triệu chứng do tắc phế quản bán phần hoặc hoàn toàn. Bệnh nhân thường có viêm phổi tái phát nhiều lần, giãn phế quản, ran rít ran ngáy một bên, xẹp phổi, viêm phổi sau tắc. Một số ít trường hợp có thể có ho máu. Trên phim Xquang phổi và phim chụp CLVT ngực thường thấy hình ảnh hậu quả của tắc nghẽn hơn là thấy hình ảnh trực tiếp của khối u. Qua soi phế quản có thể thấy vị trí khối u. Các khối u lành tính thường có lớp niêm mạc bình thường do đó khi soi phế quản có chải rửa phế quản, thậm chí sinh thiết khối u cũng không chẩn đoán rõ được bản chất của khối u. Trong các trường hợp này sinh thiết xuyên thành phế quản hiệu quả hơn. Hầu hết các khối u trong lòng phế quản có thể lấy qua nội soi phế quản, tuy nhiên có trường hợp phải phẫu thuật mở phế quản, cắt đoạn

6 thậm chí cắt thùy hoặc cắt cả một phổi. Biến chứng chảy máu khi sinh thiết khối u trong lòng phế quản không cao dưới 1,9%. Biến chứng này cao hơn ở những bệnh nhân có u tăng sinh mạch [10]. Khối u ở nhu mô phổi thường không có triệu chứng, thậm chí khối u to cũng thường không có triệu chứng và thường phát hiện tình cờ khi đi khám một bệnh khác. Để chẩn đoán xác định bản chất của khối u thường phải STXTN. Đối với những khối u có kích thước dưới 1cm thường khó sinh thiết và trên phim chụp có các đặc điểm của khối u lành tính thì nên theo dõi bằng chụp CLVT ngực mỗi 3-6 tháng. Vì có rất nhiều các nốt ở phổi là nốt ác tính có thể điều trị được nếu được cắt bỏ sớm, nên các khối u phổi nếu không khẳng định chắc chắn lành tính thì nên cắt bỏ sớm [13]. 1.1.3. Triệu chứng lâm sàng ung thư phổi Triệu chứng lâm sàng ung thư phổi rất đa dạng có thể biểu hiện các triệu chứng do khối u trong lồng ngực, có thể biểu hiện các triệu chứng của di căn hay các triệu chứng của hội chứng cận ung thư. Tuy nhiên ở bệnh nhân ung thư phổi khi có các biểu hiện lâm sàng thường ở giai đoạn muộn, do đó việc sàng lọc phát hiện sớm ung thư phổi rất quan trọng. Các biểu hiện của khối u trong lồng ngực Có nhiều triệu chứng do khối u trong lồng ngực, phổ biến nhất là ho, ho máu, đau ngực và khó thở. Ho gặp từ 50 đến 75% các bệnh nhân ung thư phổi hay gặp nhất trong các trường hợp ung thư biểu mô vẩy và ung thư tế bào nhỏ, vì xu hướng của các loại ung thư này thường ở đường hô hấp trung tâm [14], [15]. Ho máu với bất kỳ số lượng nào đều đáng báo động, ho máu nhiều có thể gây suy hô hấp. Khi một bệnh nhân ho máu, khả năng mắc bệnh ung thư phổi thay đổi từ 3% đến 34% tùy thuộc vào tuổi của bệnh nhân và tiền sử hút thuốc [16].

7 Đau ngực gặp trong khoảng 20% bệnh nhân ung thư phổi. Đau thường xuất hiện cùng bên với bên tổn thương. Đau âm ỉ, đau tức, đau dai dẳng do khối u xâm lấn vào trung thất, màng phổi, hoặc thành ngực. Ngoài ra đau ngực còn do viêm phổi sau tắc hoặc tắc mạch phổi do tình trạng tăng đông [14], [17]. Khó thở là triệu chứng phổ biến ở bệnh nhân ung thư phổi ở thời điểm được chẩn đoán, gặp khoảng 25% các trường hợp. Khó thở có thể do tắc nghẽn vì khối u trong lòng hoặc ép từ bên ngoài vào đường thở, do viêm phổi hoặc xẹp phổi sau tắc hoặc di căn theo đường bạch mạch hoặc tắc mạch trong u, tràn khí màng phổi (TKMP), tràn dịch màng phổi (TDMP), hoặc tràn dịch màng ngoài tim gây ép tim. Liệt cơ hoành một bên có thể là do tổn thương dây thần kinh hoành. Bệnh nhân có thể không có triệu chứng hoặc có khó thở. Ung thư phổi là nguyên nhân hay gặp nhất ảnh hưởng đến thần kinh hoành, tuy nhiên chỉ 4% bệnh nhân ung thư phổi có biểu hiện liệt cơ hoành [18]. Khàn tiếng do ung thư xâm lấn trực tiếp hoặc di căn hạch trung thất làm tổn thương dây thần kinh quặt ngược. Tổn thương màng phổi do xâm lấn của khối u vào màng phổi lá tạng là giai đoạn T2 và vào lá thành màng phổi là T3. Sự có mặt của tế bào ung thư trong dịch màng phổi xếp vào giai đoạn M1a. Màng phổi bị tổn thương có thể biểu hiện dày màng phổi mà không có TDMP. Tràn dịch ác tính thường là dịch tiết và có màu vàng chanh, màu hồng, hoặc đỏ máu. Hiệu quả chẩn đoán bằng xét nghiệm tế bào dịch màng phổi qua một lần chọc hút khoảng 60% và tăng lên đến 85% với ba lần chọc hút [19]. Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên gây ra các triệu chứng như cảm giác nặng ở đầu, đầy ở cổ và khó thở. Ho, đau ngực và khó nuốt ít gặp hơn. Khám lâm sàng thấy: giãn tĩnh mạch cổ, tuần hoàn bàng hệ ở ngực, phù nề

8 mặt. Xquang ngực thường thấy hình ảnh trung thất rộng hoặc có khối ở rốn phổi phải. Chụp CLVT ngực có thể xác định nguyên nhân, mức độ tắc nghẽn tĩnh mạch chủ trên [20]. Hội chứng Pancoast –Tobias do khối u ở đỉnh phổi xâm lấn vào đám rối thần kinh cánh tay và dây thần kinh giao cảm cổ dẫn đến các triệu chứng đau vai lan xuống nách, xương bả vai và cẳng tay vùng chi phối của dây thần kinh trụ, teo cơ bàn tay và cánh tay, chèn ép mạch máu gây phù. Di căn ngoài lồng ngực Ung thư phổi có thể di căn đến bất kỳ cơ quan nào của cơ thể. Di căn có thể biểu hiện triệu chứng hoặc không, di căn hay xảy ra vào giai đoạn cuối của bệnh. Các cơ quan xa mà ung thư phổi hay di căn đến gồm: gan, tuyến thượng thận, xương và não. Triệu chứng của di căn gan ít khi biểu hiện sớm. Các trường hợp di căn gan không có triệu chứng thường được phát hiện do bất thường men gan, chụp CLVT hoặc PET/CT. Trong số các bệnh nhân ung thư phổi típ tế bào không nhỏ (NSCLC) không được cắt bỏ khối u, di căn gan trên phim CLVT khoảng 3% các trường hợp [21]. Di căn từ ung thư phổi đến xương thường có triệu chứng. Đau ở lưng, ngực, hoặc chi, tăng nồng độ alkaline phosphatase trong huyết thanh thường gặp ở những bệnh nhân có di căn xương. Calci trong máu có thể cao do hủy xương. Khoảng 20% bệnh nhân NSCLC có di căn xương ở thời điểm chẩn đoán [22]. Tuyến thượng thận là cơ quan mà ung thư phổi hay di căn đến và thường không có triệu chứng. Nghĩ đến di căn tuyến thượng thận khi thấy một khối u ở tuyến thượng thận trên phim chụp CLVT ở bệnh nhân đã được chẩn đoán hoặc nghi ngờ ung thư phổi.

9 Biểu hiện trên hệ thần kinh ở bệnh nhân ung thư phổi gồm cả dấu hiệu của di căn và hội chứng cận ung thư. Triệu chứng của di căn thần kinh trung ương cũng giống như các u não khác gồm: đau đầu, nôn, giảm thị lực, liệt nửa người, liệt thần kinh sọ, co giật. Với các trường hợp ung thư phổi típ tế bào không nhỏ di căn não hay gặp nhất với típ ung thư biểu mô tuyến, ít gặp nhất với nhóm ung thư biểu mô vẩy. Nguy cơ di căn não tăng ở những trường hợp u phổi lớn, có di căn hạch [23] . Các hội chứng cận ung thư Ung thư phổi là loại ung thư hay gặp có các hội chứng cận ung thư. Hội chứng cận ung thư là những biểu hiện toàn thân không do di căn xuất hiện ở các bệnh ác tính. Các hội chứng cận ung thư trong ung thư phổi [24]: - Các hội chứng nội tiết: hội chứng tiết ADH không phù hợp tổ chức, tăng can xi huyết không do di căn, hội chứng Cushing, vú to nam giới, tăng calcitonin huyết, tăng tiết hormon sinh dục LSH và FSH, hạ đường huyết, hội chứng carcinoid. - Các hội chứng thần kinh: bệnh lý thần kinh cảm giác bán cấp, viêm dây thần kinh, giả tắc ruột non, hội chứng nhược cơ Lambert-Eaton, viêm não tủy, bệnh tủy hoại tử, bệnh võng mạc do ung thư. - Bệnh xương: bệnh xương khớp phì đại, to đầu chi. - Các hội chứng thận: viêm cầu thận, hội chứng thận hư. - Các hội chứng chuyển hóa: nhiễm toan lactic, giảm urê huyết - Các hội chứng mạch, collagen: viêm da cơ, viêm đa cơ, viêm mạch, lupus ban đỏ hệ thống. - Các hội chứng về da: chứng rậm lông mắc phải, ban đỏ đa hình thái, chứng sừng hóa, đỏ da, viêm da bong vảy, hội chứng ra mồ hôi, ngứa và mày đay.

10 - Huyết học: thiếu máu, tăng bạch cầu ái toan, huyết khối, ban xuất huyết giảm tiểu cầu, huyết khối tĩnh mạch, đông máu rải rác trong lòng mạch. 1.1.4. Típ mô bệnh học ung thư phổi Năm 1924, khi ung thư phổi là một bệnh phổ biến, Marchesani đề xuất một phân loại ung thư phổi gồm bốn nhóm mô bệnh học: ung thư biểu mô vẩy, ung thư biểu mô tuyến, ung thư biểu mô tế bào nhỏ không biệt hoá và ung thư biểu mô tế bào lớn không biệt hóa. Sau này phân loại Marchesani được Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Orgnization) (WHO) mở rộng thành phân loại mô bệnh học ung thư phổi năm 1967. Sau đó WHO sửa đổi tiếp lần hai năm 1981. Phân loại này bao gồm tám nhóm chính, mười hai biến thể hoặc phân nhóm và thêm vào mức độ biệt hóa của tế bào. Sửa đổi năm 1999 đưa ra những thay đổi đáng kể trong phân loại và danh pháp của các típ mô bệnh học ung thư phổi so với phân loại của WHO năm 1981[25] [17]. Những thay đổi lớn trong phiên bản 1999 bao gồm việc đưa ra các biến thể mới của ung thư biểu mô tế bào vẩy, ung thư biểu mô tuyến và ung thư biểu mô tế bào lớn, cũng như định nghĩa mới và cụ thể hơn cho ung thư biểu mô tuyến típ tiểu phế quản phế nang và ung thư biểu mô tuyến đặc. Ngoài ra phiên bản 1999 cũng đã đưa ra được danh pháp cũng như tiêu chuẩn chẩn đoán của u tế bào thần kinh nội tiết, danh pháp khối u hai pha và khối u đa hình thái. Sửa đổi 2004 đưa ra một số thay đổi nhỏ trong danh pháp nhưng giữ nguyên các phân loại chính đã được thiết lập vào năm 1999 [26]. Phân loại của WHO năm 2004 là nền tảng cho việc phân loại ung thư phổi, là ấn bản đầu tiên tổng kết rộng rãi sinh học phân tử của các típ ung thư khác nhau. Tuy nhiên, mục đích chính của phân loại WHO năm 2004 cũng như trong phiên bản trước đó, là cung cấp các tiêu chuẩn chẩn đoán để các nhà giải phẫu bệnh trên toàn thế giới có thể sử dụng kính hiển vi thông thường và nhuộm hematoxylin với eosin có thể phân tích cấu trúc tổ chức mô