Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm đột biến gen EGFR và mối liên quan với lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến
3,566
633
136
78
+ Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p = 0,9451.
'??=;`)BC]i(jk0E>)B1a]56$
5.!B1%
Mức độ
biệt hóa
(+)
(60 BN)
(-)
(92 BN)
p
OR
(95% CI)
n % n %
Biệt hóa rõ ràng
(106 BN)
47 44,3 59 55,7
0,0648
2,02
(0,95-4,27)
Xu hướng biệt
hóa tuyến
(46 BN)
13 29,5 33 70,5
"7Q
Tỷ lệ đột biến gen i(jk ở nhóm BN có phân loại mô bệnh học biệt hóa
rõ ràng là 44,3% cao hơn nhóm BN có phân loại mô bệnh học xu hướng biệt hóa
tuyến là 29,5%. Sự khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê với p = 0,0648.
'??=;`)BC]i(jk0E>)B[6#5]
i(jk#=CB5
Mức độ biểu
lộ protein
EGFR
(+)
(60 BN)
(-)
(92 BN)
p
OR
(95% CI)
n % n %
Dương tính
(58 BN)
29 50,0 29 50,0
0,0382
2,03
(1,04-3,97)
Âm tính
(94 BN)
31 33,0 63 67,0
"7Q
+ Tỷ lệ đột biến gen i(jk ở nhóm BN có biểu lộ protein EGFR dương
tính là 50,0% cao hơn nhóm BN không biểu lộ protein EGFR là 33,0%. Sự
khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,0382.
+ Những BN có biểu lộ protein EGFR dương tính thì khả năng có đột
biến gen i(jk cao gấp 2,03 lần những BN không có biểu lộ protein EGFR
với 95% CI là 1,04-3,97.
79
+ Có 29/152 (19,1%) BN không có đột biến gen i(jk nhưng lại có
biểu lộ protein EGFR dương tính.
<?h?3%#JP:6B1$=G<I?nn_a)
BC]i(jko]"5p0B[6#5]i(jkLJ&A•
<?n?3%#JP:6B1$G>?9!a)BC
]i(jk0B[6#5]i(jkLJ&A•
80
'?h?3*=;`0#A)BC]i(jk0E>)B[
6#5]i(jk
Nhuộm
HMMD
(+)
exon 19 (35 BN)
(+)
exon 21(21 BN)
p
OR
(95% CI)
n % n %
Dương tính
(28 BN)
16 43,2 12 57,1
0,1410
0,63
(0,21-1,88)
Âm tính
(28 BN)
19 67,8 9 32,2
"7Q
Không có mối liên quan giữa mức độ biểu lộ protein EGFR và vị trí đột
biến gen i(jk với p > 0,05.
'?n?+$A!<5-e-*C*$-)C
<#.)BC]i(jk
Các yếu tố
ảnh hưởng
Phân tích đơn biến* Đa biến**
Vị trí tổn thương
trên phim chụp
CLVT (thùy trên;
phần còn lại)
0,86 (0,44-1,66); 0,2; 0,654 0,82 (0,42-1,61); 0,56
CEA
(>5; <5 ng/ml)
1,02 (0,5-2,1); 0,0; 0,955 1,03 (0,48-2,22); 0,94
Cyfra (>3,3; <3,3
ng/ml)
1,18 (0,59-2,4); 0,23; 0,635 1,13 (0,53-2,4); 0,758
Mức độ biệt hóa
(Biệt hóa rõ ràng;
xu hướng biệt hóa
tuyến)
2,02 (0,95-4,32); 3,4; 0,063 2,15 (1-4,61); 0,05
Mức độ biểu lộ
protein EGFR
(dương tính; âm
tính)
2,03 (1,03-4,02); 4,32;
0,038
2,16 (1,1-4,3); 0,028
81
szk‡„nˆfq
zk
‡‰‡6rsszk1Z‡„nˆfq
zk
‡6
"7Q
Mức độ biệt hóa và mức độ biểu lộ protein EGFR là yếu tố tiên lượng
độc lập ảnh hưởng đến tình trạng đột biến gen i(jk khi phân tích mô hình
logistic. Độ biệt hóa rõ ràng và mức độ biểu lộ protein EGFR dương tính làm
tăng khả năng đột biến gen i(jk ở bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến.
'?y?F5-Z-*"F~^#=6t6+irfcB1$
a09!a)BC]i(jk
Chỉ số maxSUV Có đột biến Không có đột biến
U nguyên phát
(Min-Max)
8,86
(1,07-35,09)
10,24
(2,40-21,27)
Tại hạch
(Min-Max)
7,51
(2,60-35,10)
6,51
(3,10-14,70)
Mô di căn
(Min-Max)
5,81
(2,80-42,78)
6,80
(2,60-12,34)
"7Q
Chỉ số maxSUV trung vị cao nhất ở u nguyên phát và giảm thấp hơn ở
hạch và mô di căn ở cả 2 nhóm có và không có đột biến gen.
82
<?y?IC;"71)BC]i(jk0<+irf.
9*=6.0!LeB1$G5^?h„_
? IC;"71)BC]i(jko)BC.]"5„p
'? <+irfcD"Q<9*V#=6_6N6
jv(."F~^ƒ?
f? <+irfcD"Q<.LVB=N6
jv("F~^ƒh?
v? < +icD"5N_J& L 45N6
jv(."F~^ƒn?
i? <+irfcD5#5[1_J&"J&-*)_
nFN6jv(."F~^ƒy?
D
A
B
C
E
83
CHƯƠNG 4
BÀN LUẬN
4.1. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐỘT BIẾN GEN
i(jk LIÊN QUAN ĐẾN TÍNH ĐÁP ỨNG THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÍCH Ở
BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI BIỂU MÔ TUYẾN
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân
U@.6(%
Trong số 152 BN nghiên cứu, phần lớn BN ở nhóm tuổi trên 40
(96,1%), trong đó lứa tuổi thường gặp là 50 - 69, chiếm tỷ lệ 69,1% (biểu đồ
3.1). Tuổi trung bình của BN là 59,6 ± 9,9. Đây là độ tuổi lao động, nguy cơ
tiếp xúc và tích lũy với các yếu tố sinh bệnh là cao hơn so với lứa tuổi khác.
Kết quả này cũng phù hợp với một số nghiên cứu trong nước về ung thư phổi.
Lê Hoàn (2010) và Vũ Văn Thịnh (2014) cho thấy tuổi trung bình của BN
ung thư phổi không tế bào nhỏ tương ứng là 58,9 ± 10,5 và 61,6 ± 11,1 , .
Nghiên cứu của Phạm Văn Thái (2015) trên BN ung thư phổi không tế bào
nhỏ di căn não, lứa tuổi thường gặp là 50 - 70, chiếm tỷ lệ 71,7%. Nguyễn Thị
Lựu (2013) cho thấy lứa tuổi mắc cao nhất trong nhóm nghiên cứu 41- 60 tuổi
chiếm 62,7% , .
Nghiên cứu của chúng tôi (biểu đồ 3.2) cho thấy ung thư phổi biểu mô
tuyến gặp ở nam nhiều hơn nữ với tỷ lệ nam/nữ = 2,53. Tỷ lệ này trong
nghiên cứu của Vũ Văn Thịnh (2014) là 2 . Các báo cáo gần đây cho thấy ung
thư phổi đang có xu hướng gia tăng ở nữ giới có typ mô bệnh học là ung thư
phổi biểu mô tuyến , , .
U9@KG35.1w.,*(%(5
Kết quả biểu đồ 3.4 cho thấy, phần lớn BN đến viện trong 3 tháng đầu
kể từ khi có triệu chứng đầu tiên, chiếm tỷ lệ 84,2%. Trong đó chỉ có 27,0%
84
tổng số trường hợp đến viện trong 1 tháng đầu. Kết quả này phù hợp với nhận
xét của một số tác giả nghiên cứu về ung thư phổi như Phạm Văn Thái (2015)
và Nguyễn Thị Lựu (2013) cũng cho kết quả thời gian phát hiện bệnh trong
vòng 3 tháng chiếm tỷ lệ cao nhất là 71,6% và 60,2% , . Như vậy, phần lớn
các BN ung thư phổi thường chỉ được phát hiện bệnh ở giai đoạn muộn. Theo
Ngô Quý Châu (2008), Nguyễn Bá Đức (2008), Trần Văn Thuấn (2008), phổi
là một tạng ở sâu trong cơ thể, các triệu chứng thường muộn và không đặc
hiệu, có thể gặp ở nhiều loại bệnh khác nhau của hệ hô hấp ,,. Ở giai đoạn
sớm, bệnh thường không có triệu chứng, khi có biểu hiện bất thường thì đã ở
giai đoạn tiến triển. Kết quả điều trị thường tốt hơn ở những bệnh nhân chưa
có triệu chứng liên quan đến bệnh. Vì vậy, việc áp dụng các biện pháp chẩn
đoán phát hiện sớm, xác định các yếu tố liên quan đến điều trị và tiên lượng
ung thư phổi là vô cùng quan trọng.
U<Qx(%(5
Bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến khi đến bệnh viện thăm khám
thường có các triệu chứng bất thường của cơ quan hô hấp hoặc các triệu
chứng do u di căn hoặc một số ít phát hiện tình cờ khối u khi khám sức khỏe
định kỳ.
Theo kết quả bảng 3.5 cho thấy lý do vào viện thường gặp: đau ngực
chiếm tỷ lệ cao nhất 28,9%, tiếp theo là ho khan 17,1%, khó thở 10,5%, đau
đầu 10,5% và ho ra máu 7,2%. Kết quả này phù hợp với một số tác giả: Lê
Hoàn (2010), lý do khiến BN đi khám bệnh thường gặp nhất là đau ngực
(37,7%); ho khan (30,4%) và Vũ Văn Thịnh (2014) là đau ngực (45,7%) và
ho khạc đờm (19,2%) .
Có 9 trường hợp (5,9%) tình cờ phát hiện khi đi khám sức khỏe định kỳ
mà hoàn toàn không có biểu hiện gì trên lâm sàng và 4/9 BN này được chỉ
định phẫu thuật sau khi đánh giá giai đoạn TNM và được phẫu thuật cắt bỏ u.
85
Như vậy, phần lớn các trường hợp ung thư phổi giai đoạn sớm thường
không có triệu chứng. Nếu phát hiện bệnh ở giai đoạn này thì hiệu quả điều trị
cao hơn và tiên lượng tốt hơn. Vì vậy, việc thăm khám sàng lọc phát hiện sớm
ung thư phổi cho đối tượng có nguy cơ là rất cần thiết. Bên cạnh đó, việc
khám sức khỏe định kỳ cũng có vai trò quan trọng giúp phát hiện ung thư
phổi ở giai đoạn sớm.
UUS!"#$%
Do đối tượng nghiên cứu của chúng tôi là BN UTBMT ở các giai đoạn
bệnh khác nhau nên triệu chứng lâm sàng thường đa dạng. Chúng tôi chia các
triệu chứng này thành các nhóm: Triệu chứng cơ năng hô hấp; triệu chứng
thực thể hô hấp, triệu chứng di căn tại chỗ, triệu chứng di căn và triệu chứng
toàn thân (bảng 3.3)
s#1>&S[!N6
Kết quả phân tích cho thấy, nhóm triệu chứng hô hấp là những dấu hiệu
thường gặp, có ở 65,0% BN nghiên cứu. Trong đó đau ngực là triệu chứng
phổ biến nhất, gặp ở 52,6% BN, tiếp theo là ho khan (38,2%), ho ra máu
(11,8%) và hội chứng 3 giảm (23,7%). Kết quả này phù hợp với các nhận xét
của nhiều tác giả nghiên cứu về UTP nói chung: ho khan, đau ngực là các
triệu chứng thường gặp nhất , , . Ho là triệu chứng không đặc hiệu của nhiều
bệnh lý về hô hấp không phải ung thư. Theo Nguyễn Bá Đức, Trần Văn
Thuấn, Nguyễn Tuyết Mai (2010), ho trong UTP liên quan đến nhiều yếu tố:
vị trí khối u (thường ở trung tâm), viêm phổi tắc nghẽn, khối u đã di căn nhu
mô phổi và tràn dịch màng phổi .
Trong nghiên cứu của chúng tôi, 18/152 (11,8%) BN xuất hiện triệu
chứng ho ra máu. Ho ra máu trong UTP nói chung có nhiều mức độ khác
nhau, tuy nhiên trong nghiên cứu này các BN đều ho ra máu với mức độ nhẹ
thường đờm lẫn vệt máu, không có trường hợp nào ho ra máu phải can thiệp
86
cấp cứu, truyền máu. Theo nhiều tác giả, ho ra máu thường xảy ra ở những
khối u phổi thể trung tâm , . Phân tích chúng tôi thấy cả 18 BN ho ra máu đều
có khối u phổi ở trung tâm hoặc gần rốn phổi trên phim chụp CT lồng ngực.
Hội chứng ba giảm thường là biểu hiện của tràn dịch màng phổi, hoặc
xẹp phổi, cần phân biệt bằng chọc dò màng phổi. Trong nghiên cứu này hội
chứng ba giảm gặp ở 23,7% số BN. Theo Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn
(2008),có khoảng 15% BN UTP có TDMP lúc chẩn đoán. Ngoài ra còn gặp
28,3% BN có biểu hiện khó thở ở các mức độ khác nhau. Các BN này nguyên
nhân khó thở là do có tràn dịch màng phổi ở mức độ nhiều hoặc tràn dịch
màng tim hoặc có khối u chèn ép đường thở (quan sát qua nội soi phế quản).
Theo Lê Hoàn (2010), khó thở gặp ở 13% BN nghiên cứu và Vũ Văn Thịnh
(2014), tỷ lệ này lại gặp ở 40,4% , .
s#1>L.†
Nghiên cứu của chúng tôi thấy tràn dịch màng phổi là hội chứng
thường gặp, chiếm 23,7%, hay gặp trong trường hợp u ngoại vi. Giai đoạn
sớm triệu chứng thường mơ hồ. Tràn dịch màng phổi là biểu hiện của khối u
phát triển, di căn vào màng phổi. Kết quả này cũng phù hợp với các kết quả
nghiên cứu về UTP của nhiều tác giả trong nước , , , .
Qua nghiên cứu, chúng tôi ghi nhận có 7 trường hợp có biểu hiện khàn
tiếng khi vào viện, chiếm 4,6%. Phần lớn các BN này lúc đầu được khám tại
chuyên khoa tai mũi họng với chẩn đoán là viêm thanh quản, đã được điều trị
bằng thuốc kháng sinh, chống viêm nhưng không đỡ. Sau đó, BN có biểu hiện
ho, đau tức ngực, ho ra máu nên đã được chụp CT lồng ngực, phát hiện u ở
thùy trên phổi trái hoặc vùng rốn phổi trái. Như vậy, triệu chứng khàn tiếng
tuỳ thuộc vào vị trí, kích thước của tổn thương liên quan đến dây thần kinh
quặt ngược trái dẫn đến liệt dây thanh âm trái và đây cũng là biểu hiện bệnh
87
đã ở giai đoạn không còn khả năng phẫu thuật. Do vậy đối với các trường hợp
có triệu chứng khàn tiếng, ngoài khám chuyên khoa tai mũi họng, BN cần
kiểm tra đánh giá lồng ngực để loại trừ UTP.
s#1>L
Trong nghiên cứu của chúng tôi có 19 BN (chiếm 12,5%) có biểu hiện
đau đầu, tê yếu nửa người. Các BN này đều có tổn thương thứ phát di căn não
trên phim chụp MRI sọ não. Với một số BN triệu chứng đau đầu là lý do
khám bệnh và BN đến khám tại các chuyên khoa Thần kinh, khoa Ngoại.
Trong nghiên cứu này có 5 BN được chẩn đoán ban đầu là u não, phẫu thuật
khối u làm xét nghiệm giải phẫu bệnh phát hiện ung thư di căn não có nguồn
gốc từ phổi. Ung thư phổi là một trong những nguyên nhân thường gặp nhất
của di căn não, do vậy với BN có biểu hiện đau đầu, nôn, kém tập trung…
ngoài việc kiểm tra hệ thần kinh sọ não cần làm các xét nghiệm tầm soát toàn
thân để loại trừ ung thư từ cơ quan khác di căn tới não.
Ngoài ra triệu chứng đau xương khớp gặp 10,5% BN, là biểu hiện của
UTP di căn xương. Di căn xương là biểu hiện thường gặp trong UTP biểu mô
tuyến, được phát hiện bằng kỹ thuật xạ hình xương toàn thân, chụp
PET/CT…Kết quả nghiên cứu (bảng 3.3) cho thấy di căn hạch ngoại biên
cũng là triệu chứng thường gặp với tỷ lệ 30,3%. Kết quả này cao hơn với Vũ
Văn Thịnh (2014) là 15,2% và Nguyễn Thị Lựu (2013) 21,5% .. Khi thăm
khám lâm sàng trong ung thư, đặc biệt khám hạch ngoại vi vừa có giá trị
trong chẩn đoán giai đoạn bệnh, một số trường hợp còn sinh thiết chẩn đoán
mô bệnh học trong trường hợp u nguyên phát không thể sinh thiết được hoặc
kết quả âm tính. Bảng 2.1 cho thấy có 19/152 bệnh nhân được chẩn đoán ung
thư phổi biểu mô tuyến thông qua sinh thiết hạch ngoại biên.
s#1>5$