Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm đột biến gen EGFR và mối liên quan với lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến

58 '??F*J:&;L Số lượng cơ quan bị di căn n Tỷ lệ (%) 0 33 21,7 1 44 28,9 2 34 22,4 3 28 18,4 4 8 5,3 5 5 3,3 Tổng 152 100,0 "7Q + Đa số BN di căn 1 cơ quan (28,9%), di căn 2 cơ quan (22,4%) và 3 cơ quan (18,4%). Trung bình số cơ quan bị di căn là 1,66 ± 1,32. + Có 8 BN di căn 4 cơ quan và 5 BN di căn 5 cơ quan. '??+$5.)5.B1]56$5.3 Giai đoạn bệnh n % I 3 2,0 II 10 6,6 IIIA 16 10,5 IIIB 4 2,6 IV 119 78,3 Tổng số 152 100,0 "7Q

59 Có 91,4% các BN ung thư phổi biểu mô tuyến thuộc giai đoạn III và giai đoạn IV trong đó các BN giai đoạn IIIB là 2,6% và giai đoạn IV là 78,3%. '[)H??+$5.)B1a9*]5!B1% "7Q Kết quả cho thấy có 69,7% (106/152 BN) là ung thư phổi biểu mô tuyến với hình thái rõ ràng và 30,3% (46/152 BN) là ung thư phổi không tế bào nhỏ xu hướng biệt hóa tuyến. '?„?…1B[6#5]i(jk#=CB5 Mức độ biểu lộ Protein EGFR (+) Protein EGFR (-) Tổng 0 0 0,0 35 37,2 35 23,0 1+ 0 0,0 59 62,8 59 38,8 2+ 45 77,6 0 0,0 45 29,6 3+ 13 22,4 0 0,0 13 8,6 Tổng 58 38,2 94 61,8 152 8,6 "7Q

60 + Tỷ lệ BN không có biểu lộ quá mức protein EGFR (0 và 1+) trên màng tế bào bằng xét nghiệm hóa mô miễn dịch là 61,8% (94/152 BN). + Tỷ lệ BN có biểu lộ quá mức protein EGFR (2+ và 3+) trên màng tế bào bằng xét nghiệm hóa mô miễn dịch là 38,2% (58/152 BN). <??'[16#5]i(jk#=CB5 ?'1$=f?`n„_R3F=BFhnQ$/ '?'1$^O^?y_R3F=BFyQu f?'1$+.^?y_R3F=BFnQ9u v?'1$F&?nn_R3F=BFqnhQ<u A B C D

61 '??Gl)[08NZ)[9*#5C Chất chỉ điểm khối u n % CEA (ng/ml) ≤ 5,00 46 30,3 5,01- 20,00 35 23,0 20,01- 40,00 25 16,4 40,01- 60,00 6 3,9 60,01-80,00 5 3,3 80,01-100,00 8 5,3 > 100 27 17,8 Tổng 152 100,0 Cyfra21-1 (ng/ml) < 3,3 49 32,2 3,3-10 77 50,7 10,01-20 16 10,5 > 20 10 6,6 Tổng 152 100,0 "7Q Nồng độ CEA huyết thanh trung vị là 18,45 ng/ml, thấp nhất là 0,7 ng/ml; cao nhất là 1000ng/ml. Nồng độ Cyfra 21-1 trung vị là 4,53ng/ml, thấp nhất là 1,11; cao nhất là 82,42 ng/ml. 30,3% BN có CEA và 32,2% BN có Cyfra 21-1 huyết thanh trong giới hạn bình thường. 3.1.3. Tỷ lệ đột biến gen  ở bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến '[)H??…1)BC]i(jk "7: Bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến có đột biến gen i(jk chiếm tỷ lệ 39,5%.

62 <??3%9C;6$A)BC]i(jk Q'1$G>?nQ7G)*+ '?'1$+.^?yQG)*++D` f?'1$=v?`n„QG)*++D9v vQ'1$=G<I?nnQG)*++D9 A B C D

63 '??…1B1$]5-*J:)BC Số lượng đột biến phát hiện n Tỷ lệ (%) Một đột biến gen i(jk 57 95,0 Hai đột biến gen i(jk 3 5,0 Tổng số 60 100,0 "7Q + Trong 60 BN đột biến gen i(jk thì phần lớn BN mang 1 loại đột biến chiếm tỷ lệ 95%. + Đột biến kép gặp ở 3 BN (5,0%), trong đó có 1 trường hợp mang đồng thời đột biến nhạy cảm và đột biến kháng thuốc EGFR TKI. + Như vậy tổng số loại đột biến gen là 63 trong tổng số 60 BN có đột biến gen i(jk. '??…1)BC]5A)6>* Đột biến đã biết n Tỷ lệ (%) Một đột biến nhạy cảm thuốc 56 95,0 Một đột biến kháng thuốc 1 1,7 Hai đột biến nhạy cảm đồng thời 1 1,7 Một đột biến nhạy cảm và một đột biến kháng thuốc 2 3,3 Tổng số 60 100,0 "7Q + Kết quả nghiên cứu cho thấy có 95,0% BN có mang đột biến gen i(jk nhạy cảm với các thuốc EGFR TKI. + Có 3 trường hợp mang đột biến T790M của gen i(jk là đột biến kháng thuốc EGFR TKI, trong đó có 2 trường hợp vừa mang gen nhạy cảm với thuốc vừa mang gen kháng thuốc. + Có 3 trường hợp mang đột biến kép thì có 1 trường hợp mang đồng thời 2 đột biến nhạy cảm với thuốc và 2 trường hợp mang một đột biến nhạy cảm và một đột biến kháng thuốc.

64 <??3%9C;6$A)BC976]i(jk Q '1$=^?`_a)BC976B5H )BC.c]"5„0)BC9*„3? 'Q '1$G†?`a)BC976.c]"50 ]"5? A B

65 '??…15.)BC#=]"5)C]"5e]i(jk Đột biến gen  (63 loại đột biến) n Tỷ lệ (%) Exon 18 C2156G>C 0 2 0,0 3,2C2155G>A 1 1,6 C2155G>T 1 1,6 Exon 19 c2235-2249del 11 35 17,5 55,6 c2236-2250del 15 23,8 c2237-2251del 0 0,0 c2237-2255delinsT 1 1,6 c2239-2248delinsC 6 12,7 c2239-2251delinsC 0 0,0 c2240-2254del 0 0,0 c2240-2257del 2 3,2 c2239-2256del 0 0,0 c2239-2247del 0 0,0 Exon 20 T790M 3 4,8 Exon 21 L858R 22 23 34,8 36,4 L861Q 1 1,6 "7Q + Kết quả cho thấy phần lớn đột biến xảy ra ở exon 19 và exon 21 chiếm tỷ lệ lần lượt là 55,6% và 36,4%. + Đột biến xóa đoạn exon 19 chủ yếu là c2235-2249del và c2236-2250del. + Đột biến exon 21 gặp chủ yếu là L585R. + Đột biến T790M gặp ở 3 BN chiếm tỷ lệ 4,8%.

66 3.2. MỐI LIÊN QUAN GIỮA ĐỘT BIẾN GEN i(jk VỚI UNG THƯ PHỔI BIỂU MÔ TUYẾN 3.2.1. Mối liên quan giữa đột biến gen  với đặc điểm lâm sàng '?h?=;)BC]i(jk0Ea_ Nhóm tuổi EGFR (+) (60 BN) EGFR (-) (92 BN) p OR (95% CI) n % n % < 60 (75 BN) 30 50,0 45 48,9 0,896 1,04 (0,54-2,00) > 60 (77 BN) 30 50,0 47 51,1 "7Q Tỷ lệ nhóm BN dưới 60 tuổi có đột biến gen i(jk là 50,0% tương đương với nhóm BN không có đột biến gen i(jk là 48,9%. Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p = 0,896. '?n?=;)BC]i(jk0EEA Giới tính  (+) (60 BN)  (-) (92 BN) p OR (95% CI) n % n % Nữ (43 BN) 25 58,1 18 41,9 0,0037 2,94 (1,41-6,07) Nam (109 BN) 35 32,1 74 67,9 "7Q + Tỷ lệ nhóm BN nữ có đột biến gen i(jk là 58,1% cao hơn nhóm BN nam là 32,1%. + Có mối liên quan chặt chẽ giữa giới tính và tình trạng đột biến gen EGFR với p = 0,0037. Khả năng có đột biến gen i(jk ở BN nữ cao gấp 2,94 lần so với BN nam với 95% CI là (1,41-6,07).

67 '?y?=;)BC]0E8-|X* Hút thuốc  (+) (60 BN)  (-) (92 BN) p OR (95% CI) n % n % Không (85 BN) 44 51,8 41 48,2 0,0006 3,42 (1,69-6,92) Có (67 BN) 16 23,9 51 76,1 "7Q + Có mối liên quan chặt chẽ giữa tiền sử không hút thuốc lá và tình trạng đột biến gen i(jk với p = 0,0006. + Nhóm BN không hút thuốc có tỷ lệ đột biến gen i(jk là 51,8% cao hơn nhóm BN hút thuốc là 23,9%. + Nhóm BN không hút thuốc có khả năng đột biến gen i(jk cao gấp 3,42 lần so với nhóm BN có tiền sử hút thuốc với 95% CI là 1,64-7,15. '??=;)BC]0E-*B5 Số bao năm  (+) (60 BN)  (-) (92 BN) p OR (95% CI) n % n % 0-30 (127 BN) 55 43,3 72 56,7 0,0355 3,06 (1,08-8,65) >30 (25 BN) 5 20,0 20 80,0 "7Q + Có mối liên quan chặt chẽ giữa số bao năm và tình trạng đột biến gen i(jk với p = 0,0355. + Nhóm BN hút thuốc với số bao năm 0-30 có tỷ lệ đột biến gen i(jk là 43,3% cao hơn nhóm BN hút thuốc với số bao năm > 30 là 20,0%. + Nhóm BN hút thuốc với số bao năm 0-30 có khả năng đột biến gen i(jk cao gấp 3,06 lần so với nhóm BN hút thuốc với số bao năm > 30 với 95% CI là 1,08-8,65.