Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm đột biến gen EGFR và mối liên quan với lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến

98 774. Đa số các đột biến này liên quan tới việc giảm đáp ứng với các thuốc EGFR TKI như erlotinib, gefitinib, afatinib… Tuy nhiên, một số BN có đột biến chèn đoạn liên quan đến amino axit A767, S768, D770 và H773 như đột biến A763 _ Y764insFQEA vẫn đang được nghiên cứu vì có thể nhạy cảm với EGFR TKI. Đột biến trên exon 20 được khẳng định là nguyên nhân gây ra kháng các thuốc EGFR TKI sau thời gian điều trị từ 1 - 2 năm . Vì vậy, cần phải sinh thiết và xét nghiệm đột biến gen trong các trường hợp tái phát sau điều trị EGFR TKI và giúp bác sĩ lâm sàng có định hướng điều trị tiếp. Tuy nhiên, trên thực tế việc làm này không dễ dàng nên hiện nay đã có phương pháp mới để xác định đột biến gen i(jk từ DNA của tế bào ung thư tự do trong huyết tương gọi là phương pháp “liquid biopsy”. Đây là phương pháp chẩn đoán không xâm lấn và không gây nguy hiểm cho bệnh nhân. Phương pháp có thể phân tích nhiều lần, giúp ích cho quá trình theo dõi đáp ứng điều trị và phát hiện kháng thuốc kịp thời, thường gặp nhất là đột biến T790M . GBC)[]"5 : Phân tích về các loại đột biến riêng rẽ, kết quả nghiên cứu (bảng 3.13) cho thấy có 2/63 trường hợp (3,2%) mang đột biến điểm G719C và G719S trên exon 18. Đây là kết quả của sự thay thế một amino acid ở vị trí 719 từ Glycine (G) thành Cysteine (C) hoặc đến một Serine (S). Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của Mitsudomi T. (2010) với tần suất đột biến exon 18 khoảng 3,2% . Nhìn chung các đột biến này có liên quan đến tăng nhạy cảm với các thuốc EGFR TKI. Theo Wu J.Y. (2011), BN ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến exon 18 có tỷ lệ đáp ứng thấp hơn đột biến ở exon 19 và exon 21 khi điều trị bằng các thuốc EGFR TKI . Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 3 BN có mang cùng lúc 2 đột biến (đột biến kép) của gen i(jk chiếm tỷ lệ 5,0% (bảng 3.11). Đặc biệt trong có

99 2 BN (2,0%) mang đồng thời 2 đột biến gen: một loại đột biến gen nhạy cảm với các thuốc EGFR TKI và một đột biến gen kháng thuốc EGFR TKI. Kết quả này phù hợp với Nguyễn Minh Hà (2014) có tỷ lệ đột biến kép (trong đó có mang đột biến kháng thuốc) là 1,85% . Sau khi tham khảo y văn thế giới, chúng tôi đã hội chẩn với bác sỹ điều trị và không sử dụng thuốc EGFR TKI thế hệ 1 cho các BN mang đột biến kép trong đó có đột biến gen T790M. Tóm lại, nghiên cứu này đã dùng kỹ thuật Strip Assay để xác định tỷ lệ đột biến gen i(jk ở BN ung thư phổi biểu mô tuyến với tần suất phát hiện là 39,5%. Tỷ lệ các loại đột biến gen riêng rẽ phân bố trên 4 exon (exon 18 đến exon 21). Phân tích từng loại đột biến riêng rẽ cho thấy đột biến xóa đoạn exon 19 và đột biến điểm exon 21, là những đột biến tăng nhạy cảm với các thuốc EGFR TKI chiếm tỷ lệ cao nhất. Đây là những bằng chứng chính xác để quyết định điều trị thuốc EGFR TKI cho BN. Tại Bệnh viện Bạch Mai, xét nghiệm đột biến gen i(jk đã được thực hiện thường quy cho bệnh nhân UTP không tế bào nhỏ, đặc biệt là các bệnh nhân UTP biểu mô tuyến. Đây là xét nghiệm quan trọng đối với chỉ định và dự báo kết quả điều trị EGFR - TKI cho các bệnh nhân UTP biểu mô tuyến. Mặc dù không có trong mục tiêu nghiên cứu, tuy nhiên chúng tôi cũng mong muốn đưa ra các kết quả ban đầu về tỷ lệ sống sót giữa hai nhóm bệnh nhân UTP biểu mô tuyến có và không có đột biến gen i(jk. Đây cũng là nghiên cứu ban đầu, là nền tảng cho các nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị bằng EGFR TKI cho bệnh nhân UTP biểu mô tuyến tại bệnh viện Bạch Mai. Bảng 4.2 cho thấy BN mang đột biến gen i(jk có tỷ lệ sống tính đến thời điểm theo dõi (tháng 3 năm 2016) là 71,7%; cao hơn so với 47,8% tương ứng ở BN không có đột biến gen i(jk. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,01).

100 'h??…1-*C]5<#.)BC]i(jk Đột biến  n % Có (60 BN) 43 71,7% Không (92 BN) 44 47,8% p < 0,01 Kết quả này được giải thích là do một số lượng lớn BN có đột biến gen i(jk được sử dụng và đáp ứng rất tốt với EGFR TKI. Đây cũng là lý do để giải thích vì sao có rất nhiều nghiên cứu trong và ngoài nước tập trung vào tỷ lệ đột biến gen i(jk, vị trí đột biến gen i(jk và mối liên quan của đột biến này với các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân UTP biểu mô tuyến. 4.2. MỐI LIÊN QUAN GIỮA ĐỘT BIẾN GEN i(jk VỚI LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG Đây là nghiên cứu về tình trạng đột biến gen i(jk ở BN ung thư phổi biểu mô tuyến tại bệnh viện Bạch Mai. Một trong hai mục tiêu của đề tài là tìm ra mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen i(jk và các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của BN ung thư phổi biểu mô tuyến. 4.2.1. Mối liên quan giữa đột biến gen  với một số đặc điểm lâm sàng của BN ung thư phổi biểu mô tuyến U9[ #,-.:)*+(.6&(%N3O t.  Nhiều nghiên cứu trên thế giới và Việt Nam đều chỉ ra mối liên quan chặt chẽ giữa tình trạng đột biến gen i(jk với giới tính, chủng tộc và tình trạng hút thuốc ở BN ung thư phổi biểu mô tuyến , . Trong nghiên cứu của chúng tôi, kết quả biểu đồ 3.1 - 3.2 cho thấy bệnh nhân > 50 tuổi gặp với tỷ lệ

101 cao (khoảng trên 80%), nam giới gặp nhiều hơn nữ giới (tỷ lệ nam/nữ = 2,53). Bảng 3.15 cho thấy tình trạng đột biến gen i(jk có liên quan chặt chẽ với giới tính (p < 0,01) và khả năng có đột biến gen i(jk ở BN nữ cao gấp 2,9 lần so với BN nam (95% CI là 1,4-6,1). Mặc dù trong nghiên cứu này, chúng tôi chưa tìm ra mối liên quan giữa đột biến gen i(jk và tuổi (bảng 3.14), nhưng trong nghiên cứu của Sacher A.G. (2016) trên 2237 BN ung thư phổi không tế bào nhỏ cho thấy đột biến gen i(jk hay gặp hơn ở người trẻ và thường có tiên lượng xấu . Tuổi trung bình của BN trong nghiên cứu là khoảng 60 tuổi và có 22/152 (14,4%) được chẩn đoán ở lứa tuổi dưới 50. Bảng 3.14 cho thấy BN ở lứa tuổi dưới 50 chiếm 54,5% trong tổng số BN có đột biến gen i(jk nhưng chỉ chiếm 45,5% ở nhóm các BN không có đột biến gen i(jk. Theo tác giả Sacher A.G. (2016) thì nguyên nhân gây ung thư phổi biểu mô tuyến ở BN trẻ tuổi liên quan nhiều tới các đột biến gen như i(jk I kzF… do vậy khi chẩn đoán đột biến gen ở BN trẻ tuổi thì cần xét nghiệm nhiều đột biến cùng một thời điểm và phác đồ điều trị cho các BN ung thư phổi biểu mô tuyến ở người trẻ tuổi cần phải thay đổi so với các BN lớn tuổi . Đặc biệt tác giả còn đề xuất một danh sách các loại đột biến gen ở các BN ung thư phổi biểu mô tuyến cho những BN dưới 40 tuổi bởi vì các BN trẻ tuổi thường có tiên lượng kém hơn các BN lớn tuổi. Nếu điều này thực hiện được sẽ giúp giảm tỷ lệ tàn tật, giảm khả năng lao động ở những BN trẻ tuổi. Một trong các gợi ý của Sacher A.G. (2016) là ở các BN ung thư phổi biểu mô tuyến trẻ tuổi thì cần điều trị các thuốc EGFR TKI thế hệ 2 vì thuốc ức chế nhiều vị trí đột biến gen trong tế bào, giúp duy trì hiệu quả kiểm soát khối u tốt hơn các EGFR TKI thế hệ 1 do chỉ ức chế tại 1 vị trí đột biến gen i(jk. Trong nghiên cứu của chúng tôi có tới 44,1% BN có tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào (bảng 3.1). Phân tích theo giới, tỷ lệ hút thuốc ở nam giới là

102 59,6%, trong khi ở nữ giới chỉ có 2 BN hút thuốc chiếm tỷ lệ 4,7%. Kết quả này thấp hơn so với nghiên cứu Lê Hoàn (2010) là 63,8%; Vũ Văn Thịnh (2014) là 64,2%, Nguyễn Thị Lựu (2013) là 56,9 % , , . Bảng 3.2 phân loại mức độ hút thuốc khác nhau (tính theo số bao-năm) và kết quả là số BN không hút thuốc và hút thuốc mức dưới 30 bao - năm là 83,6%; trên 30 bao - năm là 32,8%. Nghiên cứu của Phạm Văn Thái (2015) tỷ lệ tương ứng là 71,6% và 28,4% . Nghiên cứu của Shi Y. (2014) trên 1482 BN ung thư biểu mô tuyến giai đoạn tiến triển ở 7 quốc gia và vùng lãnh thổ châu Á cho thấy tỷ lệ hút thuốc là 51,4% . Kết quả nghiên cứu của chúng tôi ở bảng 3.16 cho thấy tình trạng đột biến gen i(jk có liên quan chặt chẽ với tiền sử hút thuốc (p < 0,01) và khả năng đột biến gen i(jk ở BN không hút thuốc cao gấp 3,4 lần so với BN đã từng hoặc đang hút thuốc (95% CI là 1,6-6,2). Đặc biệt, khi phân tích tình trạng đột biến gen i(jk với mức độ hút thuốc theo số bao năm (bảng 3.17 và 3.20), chúng tôi nhận thấy BN hút thuốc với số bao năm 0- 30 có khả năng có đột biến gen i(jk cao gấp 3,06 lần so với BN hút thuốc với số bao năm >30 (95% CI là 1,08-8,65). Như vậy, nếu BN càng hút thuốc nhiều thì khả năng xét nghiệm đột biến gen i(jk âm tính càng lớn. Các tác giả Shigematsu H. (2006), Wu J.Y. (2011) đều khẳng định đột biến gen i(jk gặp nhiều hơn ở BN ung thư phổi không tế bào nhỏ ở châu Á, nữ giới và không hút thuốc , . Theo tác giả Wu J. Y. (2011) khi nghiên cứu trên 327 BN ung thư phổi không tế bào nhỏ cho thấy tỷ lệ đột biến gen i(jk là 52,0%, gặp nhiều hơn ở nữ giới (p < 0,001) và những người không hút thuốc (p < 0,01) . Còn theo nghiên cứu của tác giả Shigematsu H. (2006) thì đột biến gen i(jk gặp phổ biến ở nữ giới hơn là nam giới (38% so với 10% với p < 0,001), ở người không hút thuốc (54%) nhiều hơn so với người hút thuốc (16%; p < 0,001), và ở ung thư phổi biểu mô tuyến biệt hóa (57%) nhiều hơn so với ung thư phổi biểu mô tuyến kém biệt hóa . Khi phân chia

103 theo mức độ hút thì BN càng hút nhiều thì tỷ lệ đột biến gen i(jk sẽ giảm đi. Ngược lại, tỷ lệ đột biến gen Ik F và +n lại tăng lên ở những người hút thuốc lá. Hiện nay, cơ chế gây bệnh của ung thư biểu mô tuyến liên quan đến con đường tín hiệu thông qua receptor EGFR như các gen i(jkIk F ik'k jvà+qIf . Vì vậy, xét nghiệm đột biến gen i(jk là cơ sở quan trọng để chỉ định TKI thế hệ 1. Tuy nhiên, trong thời gian tiếp theo cần phải xét nghiệm thêm nhiều loại đột biến gen, nhưng ít nhất sẽ phải có Ik F 'k j+qIf và+n. Nghiên cứu của Shigematsu H. (2006) cho thấy đột biến Ik F gặp ở 14% bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến . Tác giả gợi ý đột biến gen i(jk, Ik F là các yếu tố tiên lượng cho các bệnh nhân này. Trong các nghiên cứu thì tình trạng đột biến gen i(jk và tiền sử hút thuốc ảnh hưởng rất lớn tới khả năng sống sót. Sugio K. (2009) phát hiện BN mang đột biến xóa đoạn exon 19 có tỷ lệ đáp ứng cao hơn so với các BN L858R khi điều trị bằng EGFR TKI . Tuy nhiên, nghiên cứu của Marks J.L. (2008) lại không thấy sự khác biệt về hiệu quả điều trị của EGFR TKI với hai đột biến này . Vì vậy, vấn đề này vẫn tiếp tục phải nghiên cứu. Hiện nay, các nhà khoa học còn tập trung vào nguyên nhân gây ung thư phổi biểu mô tuyến ở BN không hút thuốc, vì thuốc lá không phải là nguyên nhân duy nhất gây ung thư phổi biểu mô tuyến. Chính vì vậy, TCYTTG đã đưa ra khái niệm về ung thư phổi ở người không hút thuốc lá (lung cancer in non smokers - LCINS) chiếm khoảng 10% tổng số bệnh nhân ung thư phổi ở châu Âu và 40% ở châu Á. Bệnh thường xảy ra ở nữ và chủ yếu là ung thư biểu mô tuyến. Trong thập kỷ này, thế giới ghi nhận sự gia tăng tỷ lệ bệnh nhân LCINS thông qua giảm tỷ lệ số người hút thuốc và tăng tỷ lệ bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến. Toh C.K. (2006) đã chỉ ra tỷ lệ ung thư phổi biểu mô tuyến là 69,9% ở bệnh nhân không hút thuốc lá, 39,9% ở bệnh nhân hút

104 thuốc lá . Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra vai trò cá thể, mối liên quan với các chất gây ung thư liên quan đến chuyển hóa, sửa chữa DNA hoặc đáp ứng của cơ thể trong phản ứng viêm. Tuy nhiên, những vấn đề này vẫn còn phải tiếp tục nghiên cứu, đặc biệt là yếu tố di truyền trong quá trình khởi phát và điều trị bệnh LCINS . Trong cùng một điều kiện sống, nhưng nếu BN có kiểu gen nhạy cảm hơn với các chất gây ung thư phổi thì sẽ có nguy cơ mắc bệnh cao hơn. Nghiên cứu của Iwamoto S. (2014) cho thấy kiểu gen i+ F (rs4953354) (2014) có thể là yếu tố nhạy cảm với quá trình khởi phát ung thư phổi biểu mô tuyến, đặc biệt ở những phụ nữ không hút thuốc . Kang H.G. (2014) gợi ý rằng bệnh nhân có kiểu gen fFjk (rs10079250) có thể nhạy cảm hơn với các chất gây ung thư ở các BN ung thư phổi không hút thuốc . Các nghiên cứu còn chỉ ra vai trò của khí radon gây ung thư phổi ở những BN không hút thuốc. Nghiên cứu bệnh chứng đã chứng minh mối liên quan giữa tiếp xúc với khí radon trong không khí và ung thư phổi. Cơ chế sinh học gây ra khi tiếp xúc với khí radon là tạo ra các đột biến gen, gây sai sót trong cấu trúc nhiễm sắc thể, làm tăng hoặc giảm hoạt tính các cytokine và các protein tham gia điều hòa chu kỳ của tế bào. Theo Sinitsky M.Y. (2015) gợi ý khi tiếp xúc với radon thời gian dài sẽ làm tăng quá trình sửa chữa DNA . Tác giả cho rằng khi tiếp xúc với khí radon làm phát sinh đột biến xóa đoạn gen (F3 và (F, hoạt hóa con đường tín hiệu gây ung thư và là nguyên nhân khởi phát ung thư phổi. Mặc dù vậy, tính nhạy cảm của gen với bức xạ radon mang tính chất cá thể và cần phải nghiên cứu thêm. 4.2.1.2. Mối liên quan giữa đột biến gen EGFR với các triệu chứng lâm sàng Hiện tại, không có nhiều nghiên cứu về mối liên quan giữa đột biến gen i(jk và các đặc điểm lâm sàng ở BN ung thư phổi biểu mô tuyến. Kết

105 quả của chúng tôi không tìm thấy mối liên quan giữa đột biến gen i(jk với đặc điểm lâm sàng khi phân tích theo mô hình logistic ảnh hưởng của triệu chứng lâm sàng đến tình trạng đột biến gen i(jk (bảng 3.22). Đặc biệt nhiều tác giả còn kết luận không có sự khác biệt về các đặc điểm lâm sàng giữa 2 thể đột biến chính của gen i(jk là đột biến LREA ở exon 19 và L858R ở exon 21 ,. U9<Q,-.:)*+(H(%O)5 s=;)BC]i(jk0EL Phân tích mối liên quan giữa đột biến gen i(jk với di căn và không di căn tại bảng 3.23 cho thấy tình trạng đột biến gen i(jk không liên quan đến di căn hay chưa có di căn. Bảng 3.24 cũng cho thấy không có mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen i(jk với số lượng các cơ quan di căn. Nghiên cứu PIONEER (2014) cũng cho thấy chưa có mối liên quan giữa di căn với tình trạng đột biến gen i(jk với p=0,139 . Trong ung thư phổi biểu mô tuyến các cơ quan thường bị di căn theo đường máu hay gặp là xương, não, gan, tuyến thượng thận và thận. Bảng 3.6 về các trường hợp di căn cho thấy di căn phổi thường gặp nhất (47,1%), tiếp theo là di căn xương (38,1%), màng phổi (37,8%), di căn não (24,4%), gan (10,1%), tuyến thượng thận (8,4%), da/mô mềm (5,0%) và cơ quan khác là 7,6%. Số lượng cơ quan bị di căn trung bình là: 1,66 ± 1,32 (bảng 3.7); nhiều nhất là có 5 cơ quan di căn. Bảng 3.25 phân tích mô hình logistic cho thấy di căn xương là yếu tố tiên lượng độc lập ảnh hưởng đến tình trạng đột biến gen i(jk với p = 0,012. Kết quả gợi ý khả năng đột biến gen i(jk cao hơn ở bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến có di căn xương. Mặc dù, trong phân tích logistic chưa thấy có mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen và di căn não nhưng một số nghiên cứu đã tìm thấy mối liên quan này . Đây cũng là một lưu ý cho

106 bác sĩ trên lâm sàng là phải tầm soát di căn thường xuyên hơn ở bệnh nhân có đột biến gen i(jk. Tiên lượng sống thêm thường phụ thuộc vào tình trạng di căn của BN. Những BN ung thư phổi biểu mô tuyến di căn mà có đột biến gen i(jk thường có tiên lượng tốt hơn những BN không có đột biến gen i(jk . Nghiên cứu của Baek M.Y. (2016) cho thấy trung vị thời gian sống thêm của BN có đột biến gen i(jk là 25,7 tháng so với 3,8 tháng ở BN không có đột biến gen i(jk . Giả thiết nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp với kết quả của nhiều nghiên cứu trên thế giới khi cho rằng tình trạng đột biến i(jk là một yếu tố tiên lượng khả năng di căn não và xương của ung thư phổi biểu mô tuyến . Về cơ chế bệnh sinh trong ung thư phổi biểu mô tuyến thì con đường tín hiệu xuất phát từ EGFR liên quan tới quá trình tăng sinh mạch, hoạt hóa và điều hòa quá trình tăng sinh của tế bào u. Các nhà nghiên cứu thấy rằng quá trình chuyển dạng biểu mô - trung mô (epithelial-mesenchymal transitions - EMT) đóng vai trò quan trọng khi tế bào khối u di căn theo đường máu và đường bạch huyết. Vì vậy, khi có đột biến gen i(jk có thể sẽ ảnh hưởng tới các tín hiệu xuất phát từ receptor EGF ảnh hưởng tới quá trình tăng sinh mạch, tăng sinh khối u và quá trình chuyển dạng biểu mô - trung mô, thúc đẩy quá trình di căn của các tế bào khối u ở phổi . Đối với ung thư phổi biểu mô tuyến di căn xương, do tương tác giữa tế bào xương và tế bào khối u sẽ làm tăng tính chất ác tính của các tế bào ung thư. Vì vậy, trong quá trình di căn xương, các bè xương sẽ tiết ra một số yếu tố như TGF-b làm thúc đẩy khối u phát triển và chuyển dạng biểu mô-trung mô (EMT). Hơn nữa, các tế bào di căn trong xương tiếp xúc với với môi trường thiếu oxy, và tiết ra chất hypoxia inducible factor 1α- một yếu tố tiên lượng xấu ở bệnh nhân ung thư phổi, thúc đẩy quá trình sống sót và di căn của khối u. Vì vậy, nếu sử dụng kháng thể đơn dòng kháng EGFR kết hợp với thuốc

107 chống hủy xương sẽ có hiệu quả ở bệnh nhân ung thư phổi biểu mô tuyến có di căn xương vì ức chế quá trình tương tác giữa khối u và xương . s=;)BC]i(jk0E)5.B1 Đánh giá giai đoạn ung thư phổi đóng vai trò quan trọng trong chỉ định phương pháp điều trị và tiên lượng bệnh. Bảng 3.8 cho thấy đa phần các BN ung thư phổi biểu mô tuyến được chẩn đoán khi đã ở giai đoạn IIIb và IV (80,9%), giai đoạn I - IIIA chỉ chiếm 19,1%. Kết quả này tương tự với Lê Hoàn (2010): ung thư phổi giai đoạn IV gặp nhiều nhất (37,7%), giai đoạn III (20,4%), giai đoạn II (13%), giai đoạn I (28,9%) . Vũ Văn Thịnh (2014), nghiên cứu trên 151 BN ung thư phổi biểu mô tuyến ghi nhận 82,3% BN ở giai đoạn IV, giai đoạn I chỉ chiếm tỷ lệ 12,9% . Đặc biệt ở bảng 3.26 thì không tìm thấy sự khác biệt về tỷ lệ đột biến gen i(jk theo giai đoạn bệnh. Kết quả này cũng phù hợp với tác giả như Wu J.Y. (2011) và nghiên cứu PIONEER , . Kết quả nghiên cứu phù hợp với nhận định chung là ung thư phổi thường phát hiện ở giai đoạn muộn. Hơn nữa, trong ung thư phổi biểu mô tuyến, khối u thường nằm vùng ngoại vi của phổi và có xu hướng phát triển chậm, nên ít gây ra các triệu chứng rầm rộ buộc BN phải đi khám ngay trong giai đoạn đầu. Chỉ khi khối u có kích thước lớn, xâm lấn hoặc di căn tới các cơ quan khác thì triệu chứng mới xuất hiện rõ, khi đó bệnh đã ở giai đoạn muộn, tiên lượng xấu. 4.2.2. Mối liên quan giữa đột biến gen  và các đặc điểm cận lâm sàng ở BN ung thư phổi biểu mô tuyến U99[ #,-.:)*+ (NV6> 3,I0J#0(/06 Tiến hành phân tích mối liên quan giữa tình trạng đột biến gen i(jk với vị trí và các hình ảnh tổn thương của khối u trên phim chụp CLVT phổi: